양의 개량

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13912(2023) 이 기사 인용

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SARS-CoV-2에 대한 새로운 치료법의 개발은 세계적인 유행병에 맞서기 위한 개입 전략 툴킷을 확장해야 합니다. 이 연구에서는 전체 스파이크 SARS-CoV-2 재조합 단백질로 면역화된 양의 과면역 혈장을 사용하여 후보 제품을 생성했습니다. 정제된 IgG 외에도 Fc 영역을 제거하여 F(ab')2 단편을 생성하는 단편화와 함께 친화성 결합을 통해 비특이적 IgG를 제거함으로써 후보 치료법을 정제했습니다. 이러한 제제는 시험관 내 활성에 대해 평가되었으며 Omicron B2.2를 포함한 다양한 SARS-CoV-2 균주에 대해 강력하게 중화하는 것으로 입증되었습니다. 또한 햄스터 SARS-CoV-2 감염 모델을 사용하여 질병 발현 및 바이러스 부하에 대한 보호를 평가했습니다. 결과는 IgG와 F(ab')2 모두의 보호 효과를 입증했으며, 후자는 순환계에서 빠른 제거로 인해 생체 내 활성을 유지하기 위해 순차적인 투여가 필요했습니다.

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 발생으로 인해 20201년 3월 처음 선언된 전 세계적인 유행병이 진행되면서 새로운 개입 방법을 개발하고 평가해야 하는 긴급 상황이 발생했습니다. 이러한 활동의 ​​일환으로 우리는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 전체에 대해 정제된 양 면역글로불린과 함께 질병 발병으로부터 보호해 주는 개별 S1 및 S2 하위 단위에 특이적인 면역글로불린을 개발했습니다2.

치료 효과는 매우 효과적이지만 항혈청 및 전체 IgG 치료법의 주요 문제 중 하나는 혈청병3,4 및 알레르기 반응5의 위험입니다. 또한, SARS-CoV에 특이적인 항체도 강화 효과를 나타내는 것으로 입증되었으며, 특히 낮은 수준으로 투여했을 때 주목됩니다6. 이러한 항체 의존적 강화는 SARS-CoV-27,8에서도 추가로 확인되었습니다. 이러한 잠재적으로 불리한 후유증과 함께 SARS-CoV-2 감염에서 급성 폐 손상은 특정 항스파이크 IgG9의 Fc 영역과 연관되어 있습니다. 이러한 효과를 극복하기 위해 차세대 수동 면역 요법 사용을 위해 Fc 영역 제거가 수행되었습니다.

Fc 제거는 1가(Fab) 또는 2가(F(ab')2) 단편을 생성할 수 있습니다. 더 작은 Fab 단편은 신장 기능을 통해 빠르게 제거되며13 임상 연구에서는 F(ab')214보다 5~7배 빠르게 제거되는 것으로 나타났습니다. 부작용을 줄이는 이점 외에도 F(ab')2 단편의 더 작은 크기와 감소된 세포 친화력으로 인해 조직 깊숙이 침투할 수 있어 혈관 외 영역 내에서 활동이 가능하고15,16 폐를 포함한 신체 구획 전체에 분포가 가능합니다17 . 전체적으로, 이러한 추가 특성은 대유행의 초기 단계에서 미국 식품의약국(FDA)이 처음으로 긴급 사용을 승인한 회복기 혈장의 사용에 비해 이점을 제공할 수 있습니다.

동물 유래 면역글로불린은 해독제로 널리 사용되었으며18 항독소로 확장되었습니다19. SARS-CoV20, MERS-CoV21, 에볼라22,23,24 및 조류 인플루엔자 바이러스25에 대해 감염성 질환에 대한 항체 기반 치료법을 생성하기 위해 고면역 혈청을 사용했습니다. 코로나19 팬데믹 기간 동안 이 방법론은 주로 말을 원래 항체 공급원으로 사용했지만 여러 그룹에서 사용되었습니다17,26. 이 작업에서는 양 기반 접근 방식의 사용을 설명합니다. 말은 반려동물로 간주되며 영국과 같은 국가에서는 항체 생산 목적으로 허용되지 않기 때문에 양은 적합한 대안을 제공합니다18. 우리는 전체 스파이크 SARS-CoV-2 재조합 단백질로 면역화된 양의 과면역 혈장을 세 가지 제제, 즉 정제된 IgG, 친화성 정제 IgG 및 F(ab')2 단편(그림 1)으로 처리한 다음 시험관 내 활성을 평가했습니다. SARS-CoV-2 감염의 개발된 햄스터 감염 모델을 평가하기 전입니다27.